近日，我校化学工程与能源技术学院王晓季教授团队在国际top期刊《Organic Letters》发表了一项关于β-内酰胺类化合物高效合成的重要研究成果，团队成员王强博士为该成果第一作者，研究生邹翔为第二作者。
突破传统：微环境调控破解催化悖论
通过创新设计酸-碱空间分离微反应体系，成功攻克过渡金属催化中酸碱条件不兼容的长期难题，实现了α-氟代丙烯酸取代β-内酰胺的立体选择性合成，为应对全球抗生素耐药性危机提供了新型分子构建工具。
β-内酰胺环作为青霉素、头孢菌素等抗生素的核心药效基团，其合成效率与多样性开发是药物化学领域的重点课题。然而，传统钯催化体系面临酸碱条件相互制约的困境——强酸虽能激活钯氢中间体（PdII-H），却会毒化碱性位点导致催化剂失活。研究团队另辟蹊径，利用二氧六环溶剂的微环境调控特性，首次实现酸性催化剂与碱性试剂的空间分离：（1）碱性微区精准控制β-内酰胺环化（碱驱动成环）；（2）酸性微域定向诱导β-氟消除（酸介导脱氟）。这种"分而治之"的策略使酸碱催化活性同步最大化，产率较传统方法提升超30%。
图表 1 碱控环化，酸控氟化构建氟代β-内酰胺
该成果针对过渡金属催化中强酸/碱协同使用的挑战，提出基于溶剂酸碱平衡及溶解度差异的创新策略：通过引入碱性溶剂调控无机碱与有机酸的溶解选择性，促使有机酸优先被碱性溶剂捕获，实现PdII-H物种生成与碱性羰基化的协同。关键创新在于构建二氧六环微反应环境，实现酸/碱催化剂的空间隔离（碱性区驱动β-内酰胺环化，酸性区介导β-氟消除），突破传统体系酸碱性互斥瓶颈。该空间分辨催化体系成功实现氟代β-内酰胺的高效立体合成（图1c），为氟药分子构建提供新方法。
图表 2 反应可能机理
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c01386
撰稿：邹翔；一审：王强；二审：詹春燕；三审：李长平
