“当你为脸上的皱纹感到烦恼时，可能不知道，衰老的皮肤正在默默向你的关节发送“炎症信号”。一项来自南方医科大学与东莞理工学院合作的最新研究，首次揭示了这条隐藏的跨器官通路，并找到了一种创新的干预方法。”
2026年1月14日，南方医科大学李凯教授、白晓春教授、黄彬教授团队联合我校机械工程学院王翀副教授团队在Nature Communications在线发表题为“Aged skin exacerbates experimental osteoarthritis via enhanced IL-36R signaling”的研究论文。研究发现皮肤衰老会通过增强IL-36R信号通路，加剧实验性骨关节炎的进展。这项研究不仅揭示了“皮肤——关节”轴在疾病中的关键作用，还提出了利用微针靶向治疗的新策略。
01 皮肤衰老与关节病变的隐秘联系
骨关节炎传统上被认为是关节的局部磨损问题。最新研究表明，它也与系统性衰老密切相关。研究团队首先构建了皮肤早衰小鼠模型，发现这些小鼠在诱导骨关节炎后，关节损伤程度显著重于对照组。这一发现首次直接证明，衰老皮肤能通过“皮肤-血清-关节”的交互作用，促进骨关节炎的进展。更为关键的是，如果移除衰老的皮肤，关节的损伤和疼痛会明显减轻，这为通过干预皮肤衰老来延缓骨关节炎提供了可能。
02 揭开分子机制的面纱
为探究背后的分子机制，研究团队进行了蛋白质组学分析。结果显示，衰老皮肤角质形成细胞中的IL-36受体拮抗剂表达显著下降，而其拮抗的激动剂水平则升高，并被释放到血清和关节中。研究人员发现，表皮特异性敲除IL-36Ra的小鼠即使不做手术，也会随着年龄增长出现自发的关节退变；诱导骨关节炎后，损伤程度也远重于对照组。在分子层面，IL-36Ra的缺失导致皮肤和关节组织中的NF-κB、MAPK和JAK-STAT等关键促炎信号通路被强烈激活，形成持续炎症环境。
03 连接皮肤与关节的关键桥梁
在有骨关节炎的关节中，IL-36受体主要表达于软骨细胞和滑膜成纤维细胞，这两种细胞是关节退变和炎症反应的核心参与者。而用衰老角质形成细胞的上清液刺激这两种细胞，会引发软骨细胞分解代谢增强、衰老加速，以及滑膜成纤维细胞的炎症因子分泌增加。加入外源性IL-36Ra或敲低IL-36R则可以逆转这些有害效应。这明确了IL-36R信号是连接皮肤衰老与关节病变的关键桥梁，为精准治疗提供了新靶点。
04 微针疗法：从机制到应用的创新突破
基于这一机制，研究团队首先在关节腔内注射了IL-36Ra蛋白，有效减轻了皮肤衰老小鼠的骨关节炎病变。然而频繁进行关节注射带来了诸多临床不便，且该方式并未直接靶向衰老皮肤。因此，团队创新性地开发了可负载小鼠IL-36Ra蛋白或已获批用于治疗皮肤病的人源IL-36R拮抗剂Spesolimab（司柏索利单抗）的可溶水凝胶短微针贴片，并将阵列微针直接插入小鼠衰老皮肤表皮层以实现原位药物缓释。这种策略可以通过“原位抗皮肤衰老”的方式来降低皮肤中IL-36激动剂水平，从而降低血清中IL-36激动剂水平，进而抑制骨关节炎的进展，显著改善皮肤衰老小鼠的关节病变和疼痛，效果与关节内给药相当。这与一些研究采取的长微针直接送药入血去降低炎症因子水平的方式存在显著区别。
05 未来医学的新视角
这项研究不仅揭示了皮肤与关节间的新型“对话”机制，更为骨关节炎的防治提供了全新思路，即将治疗靶点从关节局部转移到衰老皮肤这一源头，可能从根本上改变骨关节炎的治疗策略。皮肤这个曾被视为“表面”的器官，正被重新定义为系统性衰老疾病的关键调控者，为未来抗衰老医学提供了全新视角。此外，载药水凝胶微针贴片这种无痛、便捷的给药方式极大提高了患者依从性，特别适合需要长期治疗的慢性疾病。本研究所采用的已获批用于皮肤病的IL-36R拮抗剂司柏索利单抗也为通过“老药新用”思路进行药物应用场景再开发提供了新方向。
主要发现示意图显示，采用载药水凝胶微针贴片靶向抑制衰老皮肤角质形成细胞中增强的IL-36R信号可缓解小鼠创伤性骨关节炎进展。衰老小鼠及患者的表皮衰老角质形成细胞中IL-36Ra减少，导致年龄相关性低度炎症，表现为IL-36激动剂分泌增加、促炎信号激活，进而促进软骨细胞和滑膜成纤维细胞衰老。角质形成细胞中IL-36Ra缺失会加剧小鼠实验性及年龄相关性骨关节炎，而给予mIL-36Ra治疗或敲除IL-36R则能有效减缓骨关节炎进程。将负载mIL-36Ra或司柏索利单抗的微针贴片与皮肤贴合并刺入表皮层，可直接在皮肤角质形成细胞中长期抑制IL-36R信号，这为拓展IL-36Ra在临床骨关节炎治疗中的应用提供了前景广阔的药物递送系统。
原文地址：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68399-z
撰写：王翀，一审：龙建宇；二审：詹春燕；三审：李长平
